Saiyuki es una adaptación libre de una novela escrita en la dinastía Ming convertida aquí en un manga de acción y aventuras en un mundo extraño y excitante.
Humanos y Yókais vivian pacíficamente en Togenkyo. Pero esta paz se vio truncada ya que Gyokumen Koshu (amante del líder y rey de los demonios, Gyumao) empieza a tramar un plan para resucitar a éste, que se encuentra encerrado en las tierras de Tenjikukoku desde hace más de 500 años.
Genjyo Sanzo, es requerido por el Tenkai (Cinco Dioses del Cielo) para detener la resurrección, ya que es el más directo contacto de los dioses con los humanos.
Emprende esta aventura acompañado de tres antiguos compañeros, aunque forman un grupo singular, ya que sus amigos son demonios con apariencia humana. Para conservar esta apariencia utilizan unos dispositivos con forma de distintas joyas.